Viver para seus amigos e parentes não é o que Mary Alice Scott (Brenda Strong) queria para sua vida. Na verdade, para ela isso era entediante! Cansada da mesmice do seu dia-a-dia, Mary Alice decidiu tomar uma atitude radical para colocar um ponto final em sua rotina. Um dia, em sua bela casa num subúrbio perfeito, Mary Alice resolve tirar sua vida com um tiro. Agora, vendo muito mais coisas do que quando estava viva, a vida de sua família, de seus amigos e de seus vizinhos é acompanhada por Mary, e pelos telespectadores, sob um novo ponto de vista: inusitado e indiscreto. Especialmente suas amigas mais íntimas, que ainda não conseguiram entender a morte da amiga. Susan Mayer (Teri Hatcher), é uma mãe solteira.

Lynett Scavo (Felicity Huffman), trocou uma carreira de sucesso pela família; Bree Van De Kamp (Marcia Cross), está prestes a ter toda sua família contra si própria. E, por fim, Gabrielle Solis (Eva Longoria), uma ex-modelo que sempre consegue o que quer. Além das grandes amigas Mary Alice adora observar a rotina da intrigante vizinha Edie Britt (Nicollette Sheridan) que desperta a curiosidade de todos por estar sempre com um namorado novo.

Há também os homens: o novo vizinho Mike Delfino (James Denton), um suposto bombeiro, viúvo, que tem a atenção disputada entre Susan e Edie. Rex Van De Kamp (Steven Culp), que acabou de pedir o divórcio para Bree. Carlos (Ricardo Chavira), que conseguiu ganhar a atenção da mulher graças a um presente caro que deu a ela. E Paul (Mark Moses) o então viúvo de Mary Alice, que está causando suspeita na vizinhança, ao cavar o buraco da piscina no meio da noite!

Desperate Housewives é um seriado contemporâneo, onde comédia, humor negro e drama se misturam o tempo todo, assim como acontece na vida real.