Depois de fugir da prisão na primeira temporada, e escapar da polícia e do FBI na segunda temporada, Michael precisa fugir de um verdadeiro inferno nesses novos episódios. Na terceira temporada, Scofield e Burrows continuam lutando contra a conspiração que os colocaram na cadeia. Só que agora a cadeia é outra: Michael está presos em Sona, no Panamá, um local abandonado pelas autoridades e liderado pelos próprios prisioneiros. Michael, T-Bag, Bellick e Mahone (que estão todos na mesma prisão) tentam encontrar uma maneira de escapar. A questão é como isso será possível e até que ponto eles irão. Será que todos seguirão o plano de Michael e seu sobrinho e Sarah, que são mantidos como reféns, ficarão novamente em segurança, ou os irmãos continuarão fugindo?